CQ5 補助療法

CQ5-4 術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？

推　奨

国際的に十分なコンセンサスが得られた術後補助療法のレジメンは確立していないが，ゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法は，有用性，安全性の点で比較的良好な成績を示しており推奨される（グレードB）。

エビデンス

術後補助化学療法と手術単独を比較するランダム化比較試験は，欧州からは数本が報告されているが，研究デザインや成績の信憑性に問題があるものが含まれており，6本のランダム化比較試験をエビデンスとした（表9）。

  1. 5─FUをベースとする補助化学療法のうち，ノルウェーで行われた試験は，膵癌47例，十二指腸乳頭部癌14例の根治切除後の患者を5─FU, doxorubicin, mitomycin C（AMF）療法施行群と手術単独群に無作為に割り付け，生存期間中央値がAMF療法群で有意に良好であることを報告している1）（レベルⅡ）。European Study Group for Pancreatic Cancer（ESPAC）で行われた試験では，膵癌切除後の289例をtwo─by─two factorial designにより，化学放射線療法（5─FU併用体外照射），化学療法（5─FU, folinic acid）を無作為に割り付け，化学療法が有意に良好な成績を示した2）3）（レベルⅡ）。一方，わが国では膵癌，胆囊癌，胆管癌，乳頭部癌切除後508例（膵癌173例のうち解析対象は158例）を補助化学療法（5─FU, mitomycin C）と手術単独に割り付けたが，膵癌例における生存率の差は明らかではなかった4）（レベルⅡ）。膵癌切除後の89例を補助化学療法（5─FU, cisplatin）と手術単独に割り付けたわが国の試験においても，補助化学療法による延命効果は明らかではなかった5）（レベルⅡ）。英国の研究者によりノルウェー（AMF療法），ESPAC（5─FU, folinic acid），わが国（5─FU, mitomycin C）の比較試験に登録された膵癌患者を対象に術後補助療法に関するメタアナリシス6）（レベルⅠ）が行われ，5─FUをベースとする術後補助化学療法が患者の延命に寄与すると報告された。しかしわが国においては，5─FUをベースとする術後補助化学療法の有用性を支持する高いエビデンスの報告が乏しく，現時点では十分なコンセンサスが得られていない。
  2. ゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法については，膵癌切除後の354例をゲムシタビン塩酸塩補助化学療法群と手術単独群に割り付けたCONCO─001試験7）において，補助化学療法による無再発生存期間の有意な延長が示され，安全性も高いことが報告された（レベルⅡ）。生存期間については統計学的に有意な延長は認められなかったが，その後の追跡調査においては有意差を認めたことが報告されている8）（レベルⅡ）。
  3. RTOGは，術後化学放射線療法が米国での標準治療との考えに基づき，膵癌切除後の451例を化学放射線療法の前後に5─FUによる化学療法を実施する群と，化学放射線療法の前後にゲムシタビン塩酸塩による化学療法を実施する群の2群に割り付けるランダム化比較試験を実施した9）（レベルⅡ）。ゲムシタビン塩酸塩群の生存期間は5─FU群の生存期間に比べ良好な傾向にあったが，全例の解析でP＝0.34，膵頭部癌のみの解析でP＝0.09と統計的有意差は得られなかった（レベルⅡ）。

以上より，国際的に十分なコンセンサスが得られた術後補助化学療法のレジメンは確立していないが，ゲムシタビン塩酸塩による術後補助化学療法は，有用性，安全性の点で比較的良好な成績を示しており，現在進行中あるいは計画中の複数のランダム化比較試験においてもコントロール群の治療として採用されていることから，推奨度をBとした。

【表9　術後補助化学療法に関する主なランダム化比較試験】
報告者 報告年 レジメン 症例数 50％生存期間（月） P値 
Bakkevold KE 1993 ─
AMF		 31
30		 11
23		 0.02 乳頭部癌
を含む
Neoptolemos JP＊1 2004 ─
40Gy＋5─FU

144

145

 17.9
15.9		 0.05
─
5─FU＋LV

142

147

15.5

20.1

 0.009
Takada T 2002 ─
MF		 77
81		 5年生存率=18%
5年生存率=12%		 n. s.
Kosuge T 2006

─

FP

44

45

15.8

12.5

 0.94
Oettle H＊2 2007

─

GEM

175

179

20.2

22.1

 0.06
Regine WF＊3

 2008

5-FU

GEM

138

138

16.9

20.5

 0.09 膵頭部癌
のみ

5-FU

GEM

230

221

NA

NA

 0.34 全例
5─FU：5─fluorouracil
AMF：doxorubicin, mitomycin C, 5─FU
GEM：gemcitabine
LV：leucovorin
MF：mitomycin C, 5─FU
FP：5─fluorouracil, cisplatin
NA：報告なし
n.s.：有意差なし
＊1：ESPAC-1。two-by-two factorial designを採用している。
＊2：CONKO-001
＊3：RTOG 97-04 。両群ともに術後化学放射線治療を実施している。
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明日への提言

近年のランダム化比較試験により補助化学療法の有用性が示されつつあり，今後の臨床試験によりさらなる有効性を有する補助化学療法が確立することを期待したい。

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引用文献

1）
Bakkevold KE, Arnesj B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy （AMF） following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater─results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993；29A：698─703.
2）
Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, Almond J, Link K, Beger H, Bassi C, Falconi M, Pederzoli P, Dervenis C, Fernandez─Cruz L, Lacaine F, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Friess H, Bchler MW. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer：a randomised controlled trial. Lancet 2001；358：1576─1585.
3）
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, Beger H, Fernandez─Cruz L, Dervenis C, Lacaine F, Falconi M, Pederzoli P, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Bchler MW. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004；350：1200─1210.
4）
Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, Nagakawa T, Nakayama T. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002；95：1685─1695.
5）
Kosuge T, Kiuchi T, Mukai K, Kakizoe T. A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5─fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006；36：159─165.
6）
Stocken DD, Bchler MW, Dervenis C, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JH, Bakkevold KE, Takada T, Amano H, Neoptolemos JP. Meta─analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005；92：1372─1381.
7）
Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, Schramm H, Fahlke J, Zuelke C, Burkart C, Gutberlet K, Kettner E, Schmalenberg H, Weigang─Khler K, Bechstein WO, Niedergethmann M, Schmidt─Wolf I, Roll L, Doerken B, Riess H. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative─intent resection of pancreatic cancer：a randomized controlled trial. JAMA 2007；297：267─277.
8）
Neuhaus P, Riess H, Post S, Gellert K, Ridwelski K, Schramm H, Zuelke C, Fahlke J, Langrehr J, Oettle H, Deutsche Krebsgesellschaft （CAO／AIO）. CONKO─001：Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer （PC）. J Clin Oncol 2008；26：abstr LBA4504.
9）
Regine WF, Winter KA, Abrams RA, Safran H, Hoffman JP, Konski A, Benson AB, Macdonald JS, Kudrimoti MR, Fromm ML, Haddock MG, Schaefer P, Willett CG, Rich TA. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil─based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma：a randomized controlled trial. JAMA 2008；299：1019─1026.
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検索式

CQ5─1　膵癌に対する術前治療（①化学放射線療法および，②化学療法）は推奨されるか？
CQ5─2　膵癌の術中放射線療法は推奨されるか？
CQ5─3　膵癌の術後化学放射線療法は推奨されるか？
CQ5─4　術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？
（4つのCQをまとめて検索した）
（1）
医中誌
①
検索年限 2004／6／23〜2007／4／30
②
検索日 2007／5／8
③
検索式
#1
（膵臓腫瘍／TH or 膵臓腫瘍／AL） or （膵囊胞／TH or 膵囊胞／AL） or （膵管癌／TH or 膵管癌／AL） or （膵臓腫瘍／TH or 膵臓癌／AL）
#2
（放射線療法／TH or 放射線療法／AL） or （放射線療法／TH or 放射線治療／AL） or （放射線化学療法／TH or 化学放射線療法／AL） or （放射線化学療法／TH or 放射線化学療法／AL）
#3
chemoradiation／AL or （放射線化学療法／TH or chemoradiotherapy／AL） or （放射線照射／TH or 放射線照射／AL） or （術中放射線療法／TH or IOR／AL） or （放射線療法／TH or 照射療法／AL）
#4
ERT／AL
#5
（薬物療法／TH or 薬物療法／AL） or （薬物療法／TH or 化学療法／AL） or （動脈内投与／TH or 動注化学療法／AL） or （抗腫瘍剤と免疫抑制剤／TH or 抗腫瘍剤と免疫抑制剤／AL）
#6
（Fluorouracil／TH or fluorouracil／AL） or （Fluorouracil／TH or 5─fluorouracil／AL） or （Fluorouracil／TH or 5─FU／AL） or （Gemcitabine／TH or gemcitabine／AL） or （Gemcitabine／TH or GEM／AL） or （Gemcitabine／TH or ゲムシタビン／AL）
#7
（Cisplatin／TH or cisplatin／AL） or （Leucovorin／TH or leucovorin／AL） or （Mitomycin／TH or mitomycin／AL） or （Doxorubicin／TH or doxorubicin／AL） or （Paclitaxel／TH or paclitaxel／AL）
#8
（Cytarabine／TH or cytarabine／AL） or （Cyclophosphamide／TH or cyclophosphamide／AL） or （Docetaxel／TH or docetaxel／AL） or （Irinotecan／TH or irinotecan／AL） or （TS─1／TH or S─1／AL）
#9
（TS─1／TH or TS─1／AL） or （Capecitabine／TH or capecitabine／AL） or （Topotecan／TH or topotecan／AL） or （Tegafur─Uracil／TH or UFT／AL） or （Tegafur─Uracil／TH or tegafur─uracil／AL） or （Cisplatin／TH or シスプラチン／AL）
#10
（集学的治療／TH or 集学的治療／AL） or （集学的治療／TH or 集学的療法／AL） or 補助化学療法／AL or 補助療法／AL or adjuvant／AL
#11
アジュバント／AL or neoadjuvant／AL or ネオアジュバント／AL or neo─adjuvant／AL
#12
＃2 or ＃3 or ＃4 or ＃5 or ＃6 or ＃7 or ＃8 or ＃9 or ＃10 or ＃11
#13
（周術期管理／TH or 周術期管理／AL） or 術前／AL or 術中／AL or （術後期／TH or 術後／AL）
#14
（膵切除／TH or 膵切除／AL） or 切除前／AL or 切除後／AL or （外科手術／TH or 外科的療法／AL） or （膵十二指腸切除／TH or 膵頭十二指腸切除／AL） or （膵切除／TH or 膵体尾部切除／AL）
#15
＃13 or ＃14
#16
（予後／TH or 予後／AL） or （治療成績／TH or 治療成績／AL） or （死亡率／TH or 死亡率／AL） or （生存率／TH or 生存率／AL） or （生存／TH or 生存／AL） or （死亡／TH or 死亡／AL）
#17
転帰／AL or （再発／TH or 再発／AL） or 予防／AL or （生活の質／TH or QOL／AL） or （生活の質／TH or 生活の質／AL） or 腫瘍縮小／AL or 緩和／AL
#18
（“アウトカム評価（保健医療）”／TH or アウトカム評価／AL） or （“アウトカム評価（保健医療）”／TH or アウトカム／AL） or （治療成績／TH or 治療効果／AL） or 肝転移／AL or 成績／AL
#19
（肝臓腫瘍／TH） and （SH＝転移性）
#20
＃16 or ＃17 or ＃18 or ＃19
#21
＃1 and ＃12 and ＃15 and ＃20
#22
＃21 and （PT＝解説，会議録，図説，講義，一般）
#23
＃21 not ＃22
#24
＃23 and （PT＝症例報告除く）
#25
＃24 and （CK＝ヒト）
#26
＃1 and （RD＝メタアナリシス）
#27
＃25 or ＃26
#28
＃27 and （PDAT＝2004／6／23：2007／4／30）
④
検索件数43件
（2）
PubMed
①
検索年限 2004／6／24〜2007／4／30
②
検索日 2007／5／22
③
検索式
#1
“Pancreatic Neoplasms”［MeSH］
#2
pancreatic neoplasms／radiotherapy or “Radiotherapy”［MeSH］ or radiation or “Drug Therapy”［MeSH］ or chemotherapy or “Combined Modality Therapy”［MeSH］ or chemoradiotherapy or chemoradiation or neoadjuvant or neo─adjuvant
#3
antineoplastic agents or 5─fluorouracil or 5─FU or gemcitabine or cisplatin or leucovorin or mitomycin C or doxorubicin or paclitaxel or cytarabine or cyclophosphamide or docetaxel or irinotecan or S─1 or capecitabine or topotecan or UFT or （tegafur and uracil）
#4
preoperative＊ or intraoperative＊ or postoperative＊ or postsurgical or perioperative＊ or “surgery”［MeSH］ or pancreaticoduodenectomy or pancreatectomy or resect＊ or operable or operate or operation or operative
#5
prognosis or time factors or quality of life or mortality or survival analysis or treatment outcome or survival or disease progression or predict or prognost＊ or outcome＊ or neoplasm metastasis or neoplasm recurrence, local or liver neoplasms／secondary or liver metastasis or hepatic metastasis
#6
＃1 and （＃2 or ＃3） and ＃4 and ＃5
#7
Clinical Trial［pt］ or Randomized Controlled Trial［pt］ or Controlled Clinical Trial［pt］ or Multicenter Study［pt］ or cohort studies or comparative study or systematic review＊ or retrospective studies
#8
＃6 and ＃7
#9
＃1 and （Meta─Analysis［PT］ or Practice Guideline［PT］ or “Cochrane Database Syst Rev”［Journal］）
#10
＃8 or ＃9 Limits：Entrez Date from 2004／6／24 to 2007／4／30, English, Japanese
④
検索件数140件
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